Red Dead Redemption II comprend une trame principale composée de 115 missions réparties en six chapitres et un épilogue en deux parties ainsi que plus de 105 missions secondaires.
Chapitre 1 : Colter[]
- "Après un braquage raté, la bande s'est enfuie de Blackwater en direction des Grizzlies, mais une tempête de printemps tardive les a laissés grelottants et affamés. Ils se terrent dans une ville de mineurs abandonnée pour panser leurs plaies et attendre une éclaircie."
- — Description du jeu
Chapitre 2 : Horseshoe Overlook[]
- "Après la fin de la tempête, la bande est descendue des montagnes et se cache désormais à Horseshoe Overlook."
- — Description du jeu